Resumen

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad autosómica recesiva que afecta el transporte de iones, causando anormalidades en conductos y órganos secretores, tales como los tractos respiratorio y gastrointestinal. Debido a que la FQ está asociada con insuficiencia respiratoria y daño pulmonar, al inicio de la pandemia de COVID-19, se esperaba una mayor susceptibilidad en este grupo de pacientes. Sin embargo, diversos estudios mostraron tasas de infección más bajas en comparación con la población general. En esta revisión se describen los conceptos fundamentales de la FQ y el SARS-CoV-2 y se discuten los efectos beneficiosos y adversos observados en pacientes con FQ ante la COVID-19.

Palabras clave: COVID-19, Fibrosis quística, Gen ACE, Gen TMPRSS2, Regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR)

-Abstract-

Cystic fibrosis (CF) is a recessive autosomal disease that affects ion transport, causing abnormalities in ducts and secretory organs such as the respiratory and gastrointestinal tracts. Because CF is associated with respiratory insufficiency and lung damage, a higher susceptibility was expected in CF patients at the onset of the COVID-19 pandemic. However, several studies showed lower infection rates compared to the general population. This review describes the fundamental concepts of CF and SARS-CoV-2, and discusses the beneficial and adverse effects observed in CF patients with COVID-19.

Keywords: ACE Gene, COVID-19, Cystic Fibrosis, Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR), TMPRSS2 Gene

Fibrosis Quística

La Fibrosis Quística (FQ) o mucoviscidosis (OMIM #219700) es la enfermedad autosómica recesiva más común en la población caucásica (Orozco et al. 2006; Ruíz et al., 2018). A nivel mundial, aproximadamente 30,000 niños y 70,000 adultos viven con FQ (Endres et al., 2022) y su prevalencia varía según la región geográfica y el grupo étnico.  En la población afroamericana la prevalencia reportada es entre 1/15,000 a 1/20,000 nacidos vivos (RN) y en América Latina, es de 1/10,000 RN (Scotet et al., 2020; Betapudi et al., 2022). En México, la incidencia estimada es de 1/8,500 RN al año (Martínez et al., 2024).

Los pacientes con FQ se caracterizan por tener una alteración en el transporte de los electrolitos cloruro y bicarbonato, lo que ocasiona una elevación del ion cloruro (Cl^-) en el sudor (cloruros > 60 mmEq/L), generando un sudor salado patognomónico de la enfermedad (Yu et al., 2021).  La FQ es una enfermedad multisistémica con expresividad muy variable, donde, la afectación en el pulmón es la principal causa de morbilidad y mortalidad debido a la destrucción del parénquima y la elevada resistencia vascular pulmonar (cor pulmonale). La acumulación de secreciones viscosas es común en estos pacientes, las cuales se adhieren a las superficies de las vías respiratorias y a los bronquiolos, produciendo un taponamiento que da como resultado un cuadro clínico de enfermedad pulmonar obstructiva que progresa a bronquiectasia  con una mayor producción de esputo purulento espeso (Almughem et al., 2020; Turcios et al, 2020; Yu et al., 2021). Los pacientes con FQ también  son colonizados rápidamente por diferentes bacterias, tales como  Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa, siendo esta última, el principal patógeno en las vías respiratorias (Almughem et al., 2020; O'Sullivan et al., 2009).

La  insuficiencia pacreática (IP) se presenta en el 85-90% de los lactantes y es el resultado de la destrucción obstructiva del tejido exócrino por acumulación de material secretor espeso dentro de los conductos pancreáticos, por lo que las heces suelen ser oleosas y malolientes, además de presentar flatulencia, distensión abdominal y dificultad para aumentar de peso, lo que desencadena en esteatorrea, deficiencia de vitaminas liposolubles  y desnutrición (Singh et al., 2017). Se ha descrito, que en los RN, se puede  presentar el íleo meconial (IM) caracterizado por retraso o ausencia del paso de meconio (36-83% de casos), distensión abdominal (96-100%) y en ocasiones, presencia de una masa abdominal palpable (15-44%) (Tinajero et al., 2016).  Por otro lado, los hombres con FQ son azoospermicos por la ausencia congénita bilateral de los conductos deferentes (O'Sullivan et al., 2009; Turcios, 2020), por el contrario, las mujeres son fértiles, aunque en algunos casos, se ha reportado un moco cervical anormal que pudiera condicionar la fertilidad (Orozco et al., 2006).

El gen responsable de la fibrosis quística es el CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator, por sus siglas en inglés). Se localiza en el brazo largo del cromosoma 7 (7q31), abarca 250 kb, tiene 27 exones y transcribe a ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de 6.5kb y se expresa en las células del tejido epitelial de diferentes órganos y sistemas (Ruíz, Hernández & de la Rosa, 2018). CFTR codifica para una glicoproteína transmembranal miembro de las superfamilias de unión a ATP de 1,480 aminoácidos y 170 kDa, que funciona como un canal de cloruro y bicarbonato con dos dominios transmembranales (TMD1 y TMD2), dos  citosólicos de unión a nucleótidos (NBD1 y NBD2)  y un dominio regulador R (Tinajero et al., 2016; Ratchford et al., 2018). En la actualidad, se han reportado 719 variantes en el gen CFTR, pero únicamente entre 382-453 son consideradas patogénicas (VP) (Cystic Fibrosis Foundation, 2024).  La VP más común a nivel mundial es la p (Phe508del) siendo casi exclusiva para algunas poblaciones. Por el contrario, en nuestro país se han reportado 95 diferentes variantes, posicionándolo dentro de los países con un mayor espectro de VP en CFTR, lo que genera un gran reto para el diagnóstico molecular de estos pacientes (Martínez et al., 2024).

Virus SARS-CoV-2

En diciembre del 2019 en Wuhan China, se identificó por primera vez el virus SARS-CoV-2 causante de la pandemia de la COVID-19 que, comparado con otros virus, tienen una alta capacidad de trasmisión y elevada tasa de mortalidad. La enfermedad que causa este virus cursa con un amplio espectro de síntomas, desde la ausencia de síntomas hasta los casos graves que pueden conducir a insuficiencia respiratoria siendo la principal causa de la muerte.  Más aún, se evidenció que los individuos con otras enfermedades tales como hipertensión, diabetes, enfermedades crónico-obstructivas, eran factores de riesgo para desarrollar, en la mayoría de los casos, una enfermedad grave o incluso la muerte (Stanton et al., 2020; Jackson et al., 2022).

El SARS-CoV-2 es un virus de ARN monocatenario de sentido positivo con una longitud aproximada de 30kb (Bai et al., 2022).  SARS-CoV-2 codifica para 16 proteínas no estructurales (NSP, por sus siglas en inglés), requeridas para la síntesis del RNA viral. También, codifica para cuatro proteínas estructurales [espícula (S) con dos subunidades: S1 y S2, envoltura (E), membrana (M) y la nucleocápside (N)], esenciales en el ensamblaje viral y para 9 proteínas accesorias implicadas en la respuesta inmune (Jackson et al., 2022).

De manera general, la entrada del virus a la célula hospedera depende de la unión de la subunidad S1 a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) que se encuentra en las células epiteliales de las vías aéreas (Stanton et al., 2020; Yesudhas et al., 2021). Esta unión, induce cambios conformacionales que exponen el sitio de escisión de la subunidad S2 y dependiendo de la vía de entrada, la escisión se lleva a cabo por diferentes proteasas de la célula. Si la entrada es por endocitosis, la escisión es por catepsina L, en cambio, si es por fusión directa, se lleva a cabo por la proteasa transmembranal de serina tipo II (TMPRSS2). Independientemente de la vía de entrada, después de la  escisión, se inducen cambios conformacionales para iniciar la fusión de las membranas virales a la membrana  celular del huésped formando un poro por donde es liberado el RNA viral al citoplasma para su replicación (Jackson  et al., 2022; Yesudhas  et al., 2021; Pastrian-Soto, 2020).

Las investigaciones realizadas durante la pandemia de la COVID-19 evidenciaron que los genes ACE2 y TMPRSS2 están fuertemente asociados con la gravedad de la enfermedad. Por una parte, ACE2 media los efectos antiproliferativos y antifibróticos regulando negativamente a la angiotensina II (ANG II) y contrarrestando los efectos proinflamatorios de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). También, se ha observado que variantes patogénicas en estos genes, pueden alterar la unión de la proteína S modificando la interacción hospedero-huésped, explicando en parte la gran variabilidad de los síntomas respiratorios observados en los individuos, incluyendo en los pacientes con FQ (Stanton et al., 2020).

Fibrosis Quística y Virus SARS-CoV-2

En los pacientes con FQ, se ha descrito que los virus respiratorios generan exacerbaciones pulmonares por lo que se ha sugerido que la respuesta inmune innata y otros procesos intracelulares tales como la replicación viral se encuentran alterados, por lo que, era de esperarse que estos pacientes fueran más vulnerables a la infección por SARS-CoV-2 que el resto de la población, sin embargo la evidencia recopilada indica que las personas con FQ presentaron una afectación menor en comparación con la población general (Bain et al., 2021; CDC, 2019; Bezzerri et al., 2020; Jaudszus et al., 2022; Simonson et al., 2022; Al Yazidi et al., 2021; Páez-Velásquez et al., 2021; Seyedi et al., 2022; Driscoll et al., 2022; Naehrlich et al., 2021).

En los humanos, la respuesta inmune ante cualquier infección está dirigida por diferentes citocinas, entre ellas las interlucinas (IL), los factores de necrosis tumoral (TNF), interferones (INF), factores estimuladores de colonias (CSF) y las quimiocinas. Durante la pandemia de la COVID-19, se evidenció que las IL en especial la IL-6 jugaron un papel importante, ya que en los pacientes infectados con SARS-CoV-2, los niveles de la  IL-6 estaban incrementados y se asociaron con mayor mortalidad, por el contrario en los pacientes con FQ, los niveles de la IL-6  estuvieron disminuidos, sugiriendo que esta alteración en la cascada de citocinas, en los pacientes FQ, pudiera servir de “protección” ante la infección de SARS-CoV-2 (Abolhassani et al., 2024).

Por otro lado, el mecanismo de entrada del virus, también se ha propuesto como otro factor que contribuyó  con la menor vulnerabilidad al virus (Stanton  et al., 2020; Bezzerri et al., 2020; Fainardi et al., 2020). En los pacientes con FQ, la vía autofágica se encuentra desregulada y dado que el virus necesita una vía intacta para replicarse, se especula que esto también podría contrarrestar  la infección por SARS-CoV-2 (Bain et al., 2021; Mathew et al., 2021; Peckham et al., 2020). Más aún, se ha mostrado que VP en el gen CFTR pueden alterar la abundancia de ACE2 y TMPRSS2, mitigando la replicación de SARS-CoV-2. Los diferentes estudios en las células epiteliales de las vías respiratorias  y bronquiales de los pacientes con FQ (con VP), mostraron que la expresión de estos dos genes está alterada con un incremento de ACE2 y una disminución de TMPRSS2,  por lo que se propone que esta alteración en la abundancia de ACE2 y TMPRSS2 podría reducir la inflamación, infección y el daño pulmonar generado por la infección de este virus en comparación a los individuos que no presentan VP en el gen CFTR (Fainardi et al., 2020; Stanton et al., 2020; Lottiet al., 2022).

Finalmente, no hay que olvidar que estos pacientes de manera rutinaria tienen un autoaislamiento y medidas de higiene que en combinación con  el uso de medicamentos y suplementos alimenticios, como la vitamina D, la azitromicina (antiinflamatorio) y la DNasa (mucolítico), pudieron  contribuir a una menor infección por SARS-CoV-2  (Moola et al.,2024; Cosgriffet al., 2020; Bezzerri et al., 2020; Fainardi et al., 2020; Doumit et al., 2023).

Conclusiones

La información recopilada en esta revisión evidencia que los pacientes con FQ cursaron con una afectación menor por COVID-19 en comparación con la población general. Los mecanismos de protección descritos hasta ahora, sugieren que las células epiteliales de las vías respiratorias en estos pacientes podrían ser menos susceptibles a la infección por coronavirus debido a alteraciones en la vía autofágica y otros procesos intracelulares involucrados en la respuesta inmune, la defensa del huésped y la replicación viral. También se evidenció que la disfunción del canal CFTR contribuye a disminuir la infección del virus y que, la combinación de otras medidas, como el auto-aislamiento y el uso de suplementos y medicamentos fueron cruciales en la respuesta de estos pacientes a la pandemia.

A pesar de que se ha avanzado significativamente en la comprensión del impacto del SARS-CoV-2 en pacientes con FQ, es necesario continuar profundizando en este conocimiento para impactar directamente en el manejo clínico y mejorar la calidad de vida de este grupo de pacientes. La pandemia de la COVID-19 ha destacado la importancia de personalizar las estrategias de tratamiento y prevención basadas en la comprensión detallada de la interacción entre la FQ y las infecciones virales emergentes.

Referencias